Onderzoekers hebben de biologische mechanismen onthuld achter een belangrijk risicogen dat een rol speelt bij een aantal ziektebeelden in de hersenen, waaronder autismespectrumstoornissen (ASS). Ze hebben zelfs een methode ontdekt om mogelijk enkele van de comorbiditeiten te verhelpen die dit risicogen veroorzaakt.
Het is nog maar recent gepubliceerd preklinische onderzoek, maar het richt zich op een gen dat bekend staat als ASH1L. Grootschalige menselijke genetische studies hebben ASH1L geïdentificeerd als een risicovol gen voor (het ontstaan van) ASS, alsmede aandoeningen die er soms mee gepaard gaan, waaronder epilepsie, het syndroom van Gilles de la Tourette en een verstandelijke beperking.
Maar hoe het functieverlies van ASH1L precies bijdraagt aan al deze aandoeningen met overlappende symptomen, was nog grotendeels onbekend. Het blijkt dat de expressie van ASH1L behoorlijk verminderd is in de prefrontale cortex van patiënten die leiden aan (vormen van) ASS. De prefrontale cortex is het deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor de uitvoerende functie, zoals cognitieve processen en emotionele controle.
De onderzoekers ontdekten, dat bij muizen met ASH1L-deficiëntie in de prefrontale cortex, de werking van sommige synaptische genen, die verantwoordelijk zijn voor een goede informatieverwerking in de hersenen, vermindert. Dit veroorzaakt de onbalans van signalen, maar die worden weer in balans gebracht door de belangrijkste prikkelende en remmende neurotransmitters in het zenuwstelsel: respectievelijk glutamaat en gamma-aminoboterzuur (GABA). Het normale functioneren van de hersenen hangt dus af van nauwkeurige regulering van niveaus van glutamaat en GABA in de hersenen.
Tegelijkertijd vertoonden deze muizen overprikkeling van glutamaterge neuronen in de prefrontale cortex, die ernstige epileptische aanvallen en vroege mortaliteit veroorzaakten.
Door een aanpak die ze als chemogenetisch beschrijven, waren de onderzoekers in staat om de balans tussen excitatie en remming tussen neuronen te herstellen, aanvallen te verminderen en de overleving van de muizen met ASH1L-deficiëntie te verlengen.
Ze ontdekten echter dat de sociale tekortkomingen en het repetitieve gedrag bij deze dieren aanhielden. Ze zijn van plan om door te gaan met het bestuderen van andere methoden die kunnen leiden tot het overwinnen van deze negatieve effecten.
Bron: Qin et al: Deficiency of autism risk factor ASH1L in prefrontal cortex induces epigenetic aberrations and seizure in Nature Communications – 2021
